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本文系細胞公眾號原創文章，轉載需授權
在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）的研究人員發現了一種生物途徑，當包括SARS-CoV-2在內的β冠狀病毒在體內傳播時，它們似乎可以利用這種生物途徑劫持和離開細胞。更好地了解這一重要途徑可能會在阻止這種導致COVID-19疾病的SARS-CoV-2冠狀病毒的傳播方面提供了重要的新見解。相關研究結果于2020年10月27日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway”。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039。
在細胞研究中，這些作者首次發現，β冠狀病毒可以通過溶酶體---一種稱為細胞“垃圾粉碎機（trash compactor）”的細胞器---離開受感染的細胞。通常情況下，溶酶體會在病毒和其他病原體離開細胞之前將它們摧毀。然而，這些作者發現，β冠狀病毒會使得溶酶體的抗病機制失活，從而允許它在體內自由傳播。
靶向這種溶酶體途徑有可能導致人們開發新的、更有效的抗病毒療法來對抗COVID-19。在這項研究的結果發表時，正值全球新的COVID-19病例激增，相關的美國死亡人數接近22.5萬人。
一段時間以來，科學家們已經知道了病毒會進入并感染細胞，然后利用細胞的蛋白制造機器（即核糖體）進行多次自我復制，然后逃離受感染的細胞。然而，人們對病毒究竟是如何離開細胞的了解有限。
長期以來，傳統的觀點認為，大多數病毒---包括流感病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和西尼羅河病毒--都是通過所謂的生物合成分泌途徑離開受感染細胞的。這是細胞用來將激素、生長因子和其他物質運輸到周圍環境的一條核心途徑。科學家們一直以為β冠狀病毒也使用這個途徑。
但是，在一項關鍵性的實驗中，美國國家衛生研究院國家心肺血液研究所（NHLBI）宿主-病原體動力學實驗室主任NihalAltan-Bonnet博士和她的博士后研究員Sourish Ghosh博士，發現了一些不同的東西。她和她的團隊將β冠狀病毒（特別是小鼠肝炎病毒）感染的細胞暴露在某些已知阻斷生物合成途徑的化學抑制劑中。Altan-Bonnet說，“令我們震驚的是，這些β冠狀病毒竟然從細胞中逃出來了。這是第一個線索表明β冠狀病毒也許使用另一條途徑。”
為了尋找這種途徑，這些作者設計了額外的實驗，使用了涉及人類細胞的顯微成像和病毒特異性標志物。他們發現β冠狀病毒以某種方式靶向高度酸性的溶酶體，并在那里聚集。
這一發現給Altan-Bonnet團隊提出了另一個問題：如果β冠狀病毒積聚在溶酶體中而溶酶體又是酸性的，那么為什么它們在離開受感染細胞前沒有被破壞?
在一系列先進的實驗中，這些作者證實在β冠狀病毒感染的細胞中，溶酶體會被去酸化，大大削弱了它們的破壞性酶的活性。因此，這些冠狀病毒仍然完好無損，并在離開受感染細胞時準備好感染其他細胞。
Altan-Bonnet說，“這些冠狀病毒非常狡猾。它們利用這些溶酶體逃出受感染細胞，但它們也在破壞溶酶體，所以這種細胞器無法完成它的工作或功能。”
這些作者還發現，破壞正常的溶酶體功能似乎會損害受感染細胞的免疫機制。Altan-Bonnet說，“我們認為這個非常基本的細胞生物學發現可能有助于解釋人們在臨床上看到的一些關于COVID-19患者免疫系統異常的現象”。這包括細胞因子風暴，即COVID-19患者血液中過量的某些促炎蛋白會使得免疫系統不堪重負而導致較高的死亡率。
鑒于這一機制已經被確定，科學家們或許可以找到破壞這一途徑的方法來阻止溶酶體將病毒輸送到細胞外；或者重新酸化溶酶體，以恢復它們在受到冠狀病毒感染的細胞中的正常功能，從而使得這些細胞能夠對抗COVID-19。這些作者已經發現了一種實驗性的酶抑制劑，它可以有效地阻止冠狀病毒離開細胞。
她說，“這種溶酶體途徑為靶向治療提供了一種完全不同的思路。”她補充說，還需要開展進一步的研究來確定這種干預措施是否有效，以及現有的藥物是否能幫助阻斷這種途徑。她指出，這些發現可能會對阻止未來可能出現的其他冠狀病毒引起的大流行有很大幫助。
參考資料：
1.Sourish Ghosh et al. β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039.
2.Scientists discover key pathway in lysosomes that coronaviruses use to exit cells
https://phys.org/news/2020-10-scientists-key-pathway-lysosomes-coronaviruses.html
